Интересы
Область наших интересов распространяется на поиск потенциальных лекарственных агентов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний
Разработка эффективных терапевтических подходов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний является одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской химии.
Увеличение продолжительности жизни населения в развитых странах ведет к постоянному росту возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. По оценкам Всемирной организации здравоохранения к 2030 году количество пациентов с различными формами деменции достигнет 70 млн. человек. В настоящее время не существует эффективного лечения для нейродегенеративных заболеваний, а имеющиеся препараты ориентированы на коррекцию симптоматики болезни, но не на устранение причин ее возникновения и прогрессирования.
Так же по данным ВОЗ с каждым годом увеличивается и смертность от онкологических заболеваний. Сложность подбора способов адекватного лечения в данном случае определяется большим разнообразием патогенеза и этиологии опухолей, их развитием и симптоматикой. К тому же современные методы химиотерапии основываются на использовании препаратов с высокой токсичностью для организма человека.
Нельзя забывать о мультифакторном характере этих заболеваний, в связи с чем в настоящее время активно ведётся поиск высокоэффективных мишень-ориентированных противоопухолевых и нейропротекторных препаратов нового поколения, воздействующих одновременно на несколько ключевых звеньев заболеваний.
Многие мишени являются общими, но если в случае онкозаболеваний необходимо активизировать процессы, приводящие к апоптозу и гибели клетки, то в случае нейродегенеративных заболеваний задачей является поиск веществ, защищающих клетку от неконтролируемой гибели.
Так, в обоих случаях в клетках нарушен окислительно-восстановительный баланс и наблюдается митохондриальная дисфункция, но если в случае поиска нейропротекторных препаратов нам необходимо выявить соединения, защищающие клетку от окислительного стресса и проявляющие митопротекторные свойства, то при поиске потенциальных онколитиков нас интересуют вещества с противоположным действием.
Также общими мишенями выступают ферменты эпигенетической регуляции – HDACs, МАО, FTase и другие. Однако есть и специфические процессы, например, для онкозаболеваний – это процесс гликолиза и ферменты, участвующие в нем, или агрегация β-амилоида для нейродегенеративных заболеваний.
Гидроксамовые кислоты известны как один из перспективных классов химических соединений с противоопухолевым потенциалом и обладают широким спектром биологической активности. Это проявляется в наличии у них способности хелатировать ионы переходных металлов, модулировать окислительные процессы, функциональные характеристики митохондрий, оказывать ингибирующее действие на активность ферментов гистоновые деацетилазы и проявлять хемосенсибилизирующее действие по отношению к известным цитостатикам. На сегодняшний день FDA одобрено использование трёх представителей данного класса для лечения кожной и периферической Т-клеточной лимфом и множественной миеломы - вориностат (SAHA), панобиностат (LBH-589) и белиностат (PXD-101), что наглядно подтверждает перспективность поиска антинеопластических агентов среди гидроксамовых кислот. Кроме того, в последние годы показана успешность использования гидроксамовых кислот и в терапии нейродегенеративных заболеваний. Так, анализ современных трендов в исследованиях нейропротекторных свойств соединений данного класса при терапии нейродегенеративных заболеваний показывает наличие способности препятствовать нейрональной гибели и восстанавливать когнитивные функции. Совокупность данных свойств позволяет рассматривать гидроксамовые кислоты в качестве достойных кандидатов и для борьбы с нейропатологиями.
Еще одной группой соединений, проявляющих ингибиторную активность в отношении HDACs и ряда других патологических звеньев развития нейродегенеративных патологий, являются сесквитерпеновые лактоны. Для природных и модифицированных сесквитерпеновых лактонов показано комплексное нейропротекторное действие. Аминопроизводные лактонов являются эффективными антиоксидантами и способны хелатировать ионы железа. Производные секуринина обладают рядом свойств, позволяющих отнести их к нейропротекторам. Это антиоксидантная, антирадикальная и железохелатирующая активности, способность стабилизировать работу митохондрий и защищать нейрональные клетки в условиях эксайтотоксичности, Fe (III) -индуцированной окислительной и амилоид-индуцированной токсичности. Кроме того, для производного секуринина – алломаргаритарина – показана его способность ингибировать агрегацию бета-амилоида 1-42. Сесквитерпеновые лактоны, также, как и гидроксамовые кислоты, проявляют ингибирующую активность в отношении гистоновых деацетилаз. Так, в работе показана эффективность сесквитерпенового лактона партенолида (препарат на его основе находится на клинических испытаниях) в отношении HDAC1, которая является супрессором ингибиторов p21WAF1/CIP1 и p27KIP1 циклин-зависимых киназ, в норме подавляющих пролиферацию клеток. Следует отметить, что партенолид проявляет активность только в отношении HDAC1, в отношении деацетилаз других классов он не эффективен. Также хорошо документирована ингибиторная активность сесквитерпеновых лактонов в отношении фермента липоксигеназа. Отмечается и синергетическое действие ингибиторов HDAC на основе гидроксамовых кислот и сесквитерпеновых лактонов. Так, предобработка клеток известным ингибитором HDAC SAHA существенно увеличивает активность сесквитерпенового лактона партенолида.
Таким образом, сесквитерпеновые лактоны представляются еще одним классом соединений с комплексным нейропротекторным потенциалом, действие которых к тому же может быть усилено гидроксамовыми кислотами.
